L'inflammation est une réponse biologique complexe
survient suite a une agression microbienne ou à une lésion traumatique, elle
peut faire suite également à des agressions chimiques ou a des modifications du
milieu intra ou extracellulaire. La réponse inflammatoire est essentielle au
rétablissement de l'homéostasie de l'organisme. Elle doit être minutieusement
surveillée et étroitement règlementée, car une activation excessive ou
insuffisante de la réponse inflammatoire peut entraîner un
emballement immunitaire ou une insuffisance d’adaptation aux conséquences
morbides, voir un effondrement total des défenses et une évolution mortelle. L’inflammation dépend des capacités d'adaptation
de l'organisme et répond au réglage neuroendocrinien. L’axe
de stress dominé par le nerf sympathique, joue un rôle important
car il est responsable de la réponse congestive et stimule l'axe
corticotrope pour la mobilisation des nutriments nécessaires aux
besoins métaboliques excessifs suite à l'agression. Le nerf
vague (faisant partie du parasympathique) intervient après l'action des
cellules immunes et le contrôle immun et initie la résolution de
l'inflammation. Il module le phénomène inflammatoire
souvent présent au début de la vague de stress du sympathique en
atténuant la libération des cytokines pro inflammatoires TNFα, IL1, IL6, IL18,
une fois que le processus de réparation des lésions est terminé, tout en
respectant la libération de l’IL10, et TGFβ. Le langage cellulaire ainsi
constitué forme l'arc réflexe ''sympathique-immun-parasympathique''. Ce
contrôle du nerf vague se fait grâce à la plasticité des macrophages qui
peuvent changer de phénotype de M1 aux compétences destructrices des agents
étrangers, en M2 dont le rôle est réparateur. Le nerf vague agit sur le trafic
des globules blancs, il peut inhiber les β2 intégrine ou CD11b, qui facilitent
la migration des globules blancs au site de l’inflammation, ce qui explique en
grande partie l'importance du nerf vague dans la prévention de la
tempête des cytokines. Il a été démontré que l'administration de nicotine,
un agoniste pharmacologique de la voie anti-inflammatoire cholinergique, réduit
de manière significative les taux de CD11b, impliquée dans l'adhésion
cellulaire et le chimiotactisme des leucocytes, et pourrait expliquer
l’amélioration des malades grabataires Covid-19 par la nicotine. Le second
point qui implique le système immunitaire c'est le rôle des
plaquettes connues pour leur intervention dans l’hémostase mais qui
interviennent comme les macrophages du sang et peuvent s'activer en
présence d'agents pathogènes du sang (comme dans le cas du Covid). Leur
activation conduit a la libération de thromboxanes et la stimulation des
polynucléaires pour une meilleure épuration des agents nocifs (La
sérotonine plaquettaire dans des granules denses s'est avérée jouer un rôle
important dans le roulement des neutrophiles et l'adhésion à l'endothélium, et
pourrait participer a augmenter la communication plaquettes/neutrophiles). Suite
a la sur-activation des cellules immunes et des plaquettes ainsi que l’échec a
contenir les virus, des pièges de coagulas sont formés, les
polynucléaires libèrent leur filet de chromatine les ''NETs'' ce qui
conduit a la formation de micro-thrombus qui vont adhérer a
l’endothélium vasculaire déjà en dysfonctionnement et ayant
exprimé des molécules d’adhésions ( les plaquettes sont
connues comme la source prédominante de CD40L soluble (sCD40L), qui peut
induire des cellules vasculaires à exprimer la sélectine E et la sélectine P et
à libérer l'interleukine (IL-) 6.). L’emballement des cellules immunes et la
production d'une quantité importante de cytokines inflammatoire conduisent
à un appel plus important de cellules au foyer infectieux rendant encore plus
difficile la circulation sanguine et lymphatique et l’arrivée du sang au
siège lésionnel, les conséquences de ce remaniement c'est l'anoxie et
la nécrose qui finissent par emporter le malade. Dans les
inflammations aseptiques, il est constaté que le nerf vague régule le DHA
(doco hexo enoic acide) qui est un acide gras polyinsaturé précurseur des SPM
(specialized proresolving mediators). Les SPM sont des médiateurs qui
interviennent dans la résolution de l’inflammation, ils préviennent la
dégranulation des polynucléaires, préviennent l’agrégation et l’activation des
plaquettes. L’implication des lymphocytes innés dans la modulation de l’action
des macrophages serait en rapport avec la fin de l’action des lymphocytes dans
le rétablissement de l’ordre. L’action anti-inflammatoire dépend de la réponse
adaptative initiée par le nerf α sympathique et la capacité des glandes endocrines à répondre aux
besoins métaboliques exigés par la nature de l’agression.
L'activation plaquettaire représente un moment crucial du processus qui
conduit à la formation de thrombus. Lorsque des lésions endothéliales se
produisent, les plaquettes entrent en contact avec le collagène exposé et le
facteur Von Willebrand, devenant ainsi activées. L'activation intra
vasculaire aberrante des plaquettes peut, si elle n'est pas contrôlée, conduire
à des événements thrombotiques qui provoquent des infarctus du myocarde et
des accidents vasculaires cérébraux. L'activation des plaquettes serait ainsi
l’élément initiateur des complications observées dans l'inflammation
systémique, les médicaments anti-plaquettaires affectent l'immunité de
l'hôte et modifient la réponse plaquettaire à l'inflammation, réduisent la
mortalité due a la tempête des cytokines, ce qui pourrait expliquer l’efficacité
de la prescription de la Chloroquine. Cependant, il existe de plus en plus de
preuves que les plaquettes fonctionnent également indépendamment de
l'agrégation complète pour réguler la perméabilité vasculaire et le
développement. La plupart des agonistes solubles libérés par les cellules
activées telles que l'ADP, le thromboxane A2 (TxA2) et la thrombine déclenchent
l'activation plaquettaire par GPCR, ce qui explique les cas d’échecs avec
la chloroquine seule. Un moyen de faire le diagnostic d'activation plaquettaire
c'est la présence des agrégats de neutrophiles plaquettaires et de
monocytes plaquettaires qui peuvent être détectés dans le sang humain avec
une variété de maladies et sont maintenant considérés comme l'un des marqueurs
les plus sensibles liés à l'activation plaquettaire. La richesse des plaquettes
en récepteurs qui peuvent l'activer explique en grande partie les
résultats contradictoires pour l'inactiver. Par ailleurs les
capacités de reconnaissances des agents pathogènes par les TLR
donnent plus d'importance au rôle de défense des plaquettes, et
pourraient contribuer à moduler l’efficacité plaquettaire à contenir l'infection
au lieu de l’inactiver totalement (causes possibles des rechutes des
virémies). Le TLR2 désigné sous le code CD286 Le TLR2 s'exprime à la surface des
membranes, reconnait les substances étrangères et transmet les signaux
appropriés aux cellules du système immunitaire, il a un rôle fondamental dans
la reconnaissance des pathogènes et l'activation de l'immunité innée. Les TLR3
désignés sous le code CD 283, Ils reconnaissent les modèles moléculaires
associés aux agents pathogènes (PAMP) qui sont exprimés sur les agents
infectieux, conduisent à la production de cytokines nécessaires au
développement d'une immunité efficace. Les différents TLR3
reconnaissent l'ARNdb associé à une infection virale et induit l'activation
d'IRF3 (interféron3) et de NF-κB. Le TLR7 reconnait
les schémas moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) qui sont
exprimés sur les agents infectieux et assurent la médiation de la production de
cytokines nécessaires au développement d'une immunité efficace. Le TLR7
reconnait l'ARN simple brin de virus tels que le VIH et le VHC probablement
aussi le Covid. le TLR7 peut reconnaître l'ARN simple brin riche en
GU. Cependant, la présence de séquences riches en GU dans l'ARN simple brin
n'est pas suffisante pour stimuler TLR7 ce qui pourrait expliquer les
échecs observés avec l'infection du Covid-19. Le TLR 8 est désigné
sous le code 288, c’est un récepteur endosomique qui reconnait l'ARN simple
brin (ssRNA) et peut reconnaître les virus ssRNA tels que les virus Influenza,
Sendai et Coxsackie B. le TLR10 n'active pas le système immunitaire et il a plutôt
été démontré qu'il supprime la signalisation inflammatoire sur les cellules
humaines primaires. Le mécanisme d'action du TLR10 n'est pas encore connu, mais
il a été démontré que l'activation du récepteur supprime les événements de
signalisation NF-κB, MAP kinase et Akt stimulés par
les ligands TLR et CD40 (produits aussi par les plaquettes). La
plupart des agents pathogènes sont reconnaissables par ces motifs de
reconnaissances et permettent de moduler la réaction immune adéquate. Le peu
d’expression des récepteurs s’accompagnent d’une mauvaise réponse immune dans
les conséquences peuvent être de gravite variable selon l’agresseur et
l’importance de l’agression. L’amélioration de l’expression des TLR par des
plantes médicinales conduit a des meilleures réponses immunes tout en modulant
l’effet inflammatoire. Dans des conditions physiopathologiques où la
fonction plaquettaire n'est pas étroitement contrôlée, les plaquettes jouent un
rôle essentiel dans les processus pathogènes sous-jacents aux maladies
cardiovasculaires, à l’inflammation incontrôlée, aux coagulopathies
et aux métastases tumorales et contribuent à la production de plus
d’inflammation.
Place de la plante dans la
modulation de la réponse immune :La richesse de la plante en principes actifs lui
confère plusieurs actions a différents niveaux des signalements cellulaires, en
prenant l’exemple de ‘’l’IL1’’ c’est une cytokine qui est produite par les
macrophages, les monocytes, les polynucléaires suite a une agression du
milieu exogène ou endogène, C’est un médiateur important de la réponse
inflammatoire et est impliquée dans diverses activités cellulaires, notamment
la prolifération, la différenciation et l'apoptose cellulaires. L'induction de
la cyclooxygénase-2 (PTGS2 / COX2) (la cyclooxygénase-2 est une enzyme qui chez
l'homme est codée par le gène PTGS2). Par cette cytokine dans le système
nerveux central (SNC) contribue à l'hypersensibilité à la douleur inflammatoire
et la production de la prostaglandine. Elle est pyrogène son action se fait au
niveau du tronc cérébral et active les centres adrénergiques qui vont stimuler
l’axe corticotrope et produire de l’ACTH. Les plantes qui interviennent
comme inhibiteurs de l’IL1 auraient une action bénéfique dans toutes les
maladies inflammatoires qui ont une hyperproduction d’IL1. LE CURCUMA
LONGA, la SAPHORA JAPONICA, et la CAMILLIA SINENSIS ou thé vert sont des
inhibiteurs de l’IL1 et du TNFα. Le TNFα joue pratiquement le même rôle que l’IL1. Ces plantes en
réduisant l’inflammation n’aggravent pas l’évolution des pathologies associées
et seraient donc douées de capacités modulatrices de la réponse immunitaire en
évitant l’emballement.
La voie PI3K/Akt/mtor améliore la survie, la proliferation des cellules
endothéliales et réduit leur perméabilité. Cette voie est contrôlée par un gene
le PTEN qui fait un frein a la croissance, la non expression du PTEN cause un
emballement de cette voie et peut engendrer le développement du cancer.
L’œstrogène améliore cette voie et permet de réduire l’inflammation et
l’évolution vers l’emballement. Il a une action stimulatrice sur les lignées
lymphocytaires type CD4 en particulier les TH1 et les TH2, réduit la production
d’IL1, IL6, TNFα, et MCP (mono chimio-attractive protéine) par les
monocytes et macrophages, et induit la production d’IgG. Les plantes
ostrogéniques contenant les principes actifs génistéine et daidzéine peuvent
servir comme support pour cette voie. Les phyto-œstrogènes augmentent l’expression
des TLR4 et probablement aussi les TLR7 (qui reste à confirmer), l’amélioration
de l’expression de ces récepteurs conduit a une réponse immune contrôlée et
efficace.
Pour une action immunitaire efficace, les lymphocytes auxiliaires
type TH1 et TH2 ou lymphocytes helpers, font partie de l’immunité
adaptative et doivent pouvoir répondre rapidement à l’agression, ces cellules
communiquent avec les lymphocytes cytotoxiques et les lymphocytes B, pour une
attaque ciblée qui fait moins de dégâts que l’immunité innée qui se fait un peu
à l’aveuglette. Améliorer la réponse de ces cellules helpers éviterait le
passage a la chronicité, et permet de contrôler l’ampleur de la maladie.
Les plantes qui activent les helpers agissent de plusieurs façons, les plantes
qui activent les TLR2 et les TLR4 et les plantes qui activent l’AMPK.
Parmi les premières les lectines (contenues dans les céréales comme le blé, les
légumineuses, les arachides, mais aussi dans les fruits et les légumes comme
les tomates, les aubergines, les poivrons), mais aussi les sitostérols qui activent
les toll like receptor TLR2 (On peut citer comme exemple L’ARJUNA de la famille
des ‘’ combetracee’’, l’avocatier, les pistaches, huile de canola, et le cacao).
Les seconds sont activateurs de l’AMPK agissent en réduisant la
résistance a l’insuline par l’utilisation de l’excès énergétique stocké a
l’intérieur des cellules et en favorisant l’expression du GLUT4 par les muscles
squelettiques. Les plantes dont l’action est stimulatrice de l’AMPK sont
nombreuses, on peut citer le resvératrol, le curcuma, la quercétine, l’arctium
lappa, la camellia sinensis, la galéga officinalis, la rhodiola, le salix alba
et le panax ginseng.
Pour un bon contrôle des processus énergétiques, les proliférateurs des
peroxysomes jouent un rôle essentiel lors du catabolisme et la β
oxydation. Les ligands naturels pour les récepteurs activateurs des
peroxysomes les PPARα comprennent les
acides gras polyinsaturés tels que l'acide docosahexaénoïque DHA (pouvant améliorer
le rendement du nerf vague), l'acide eicosapentaénoïque EPA, l'acide linoléique
et l'acide linolénique, L'ARNm des PPARα est principalement
exprimé dans les tissus qui subissent une prolifération peroxysomale comme le
cœur, les reins et le foie, où une augmentation des peroxysomes augmente
la β-oxydation, dans le foie, PPARα régule le métabolisme des nutriments, y compris la
gluconéogenèse et le métabolisme des acides aminés. Le rendement des organes
nobles comme le cœur, le foie et les reins dépend d’une bonne réactivité des
PPARα , d’autant plus que les PPARα sont aussi fortement exprimé dans le
muscle squelettique et la paroi vasculaire. Les plantes riches en polyphénols,
dont l’action réactive les récepteurs activateurs de la prolifération des
peroxysomes PPARα, stimulent le catabolisme des acides gras, protègent contre
l’inflammation. Les plus connues pour ces actions, le resvératrol, les
arachides et les baies. En activant ces PPAR ces plantes inhibent la croissance
tumorale et l’angiogenèse par suppression de l’induction du facteur
hypoxique HIF. Lors des agressions l’inflammation touche aussi la matrice
et réactive les métalloprotéinases causant énormément de dégâts en cas de chronicité,
cette réactivation est en relation avec l’expression du CD23 ou Aminopeptidase.
Le curcuma et l’épi gallo-catéchine (thé vert) inhibent cette expression
et interfèrent avec la production des facteurs de croissance comme le VEGF,
l’EGF’ le TGFβ réduisant ainsi l’angiogenèse et
modulant la multiplication cellulaire. La
génistéine et le curcuma inhibent l’EGF.
Cet article est une contribution personnel a la compréhension de l’infection
du covid et la manière d’éviter ses complications.
