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Articles: Covid-19 - tempête des cytokines - place de la pla...:                                           comment éviter la tempête des cytokines                                                 ''...

Covid-19 - tempête des cytokines - place de la plante médicinale

                                         comment éviter la tempête des cytokines 

                                             ''how to avoid cytokines storm''

                                                       Dr Badr Ameur

                                                         

  

 L'inflammation est une réponse biologique complexe survient suite a une agression microbienne ou à une lésion traumatique, elle peut faire suite également à des agressions chimiques ou a des modifications du milieu intra ou extracellulaire. La réponse inflammatoire est essentielle au rétablissement de l'homéostasie de l'organisme. Elle doit être minutieusement surveillée et étroitement règlementée, car une activation excessive ou insuffisante de la réponse inflammatoire peut entraîner un emballement immunitaire ou une insuffisance d’adaptation aux conséquences morbides, voir un effondrement total des défenses et une évolution mortelle. L’inflammation dépend des capacités d'adaptation de l'organisme et répond au réglage neuroendocrinien. L’axe de stress dominé par le nerf sympathique, joue un rôle important car il est responsable de la réponse congestive et stimule l'axe corticotrope pour la mobilisation des nutriments nécessaires aux besoins métaboliques excessifs suite à l'agression. Le nerf vague (faisant partie du parasympathique) intervient après l'action des cellules immunes et le contrôle immun et initie la résolution de l'inflammation. Il module  le phénomène inflammatoire souvent présent au début de la vague de stress du sympathique  en atténuant la libération des cytokines pro inflammatoires TNFα, IL1, IL6, IL18, une fois que le processus de réparation des lésions est terminé,  tout en respectant la libération de l’IL10, et TGFβ. Le langage cellulaire ainsi constitué forme l'arc réflexe ''sympathique-immun-parasympathique''. Ce contrôle du nerf vague se fait grâce à la plasticité des macrophages  qui peuvent changer de phénotype de M1 aux compétences destructrices des agents étrangers, en M2 dont le rôle est réparateur. Le nerf vague agit sur le trafic des globules blancs, il peut inhiber les β2 intégrine ou CD11b, qui facilitent la migration des globules blancs au site de l’inflammation, ce qui explique en grande partie l'importance du nerf vague dans la prévention de la tempête des cytokines. Il a été démontré que l'administration de nicotine, un agoniste pharmacologique de la voie anti-inflammatoire cholinergique, réduit de manière significative les taux de CD11b, impliquée dans l'adhésion cellulaire et le chimiotactisme des leucocytes, et pourrait expliquer l’amélioration des malades grabataires Covid-19 par la nicotine. Le second point qui implique le système immunitaire c'est le rôle des plaquettes connues pour leur intervention dans l’hémostase mais qui interviennent comme les macrophages du sang et peuvent s'activer en présence d'agents pathogènes du sang (comme dans le cas du Covid). Leur activation conduit a la libération de thromboxanes et la stimulation des polynucléaires pour une meilleure épuration des agents nocifs  (La sérotonine plaquettaire dans des granules denses s'est avérée jouer un rôle important dans le roulement des neutrophiles et l'adhésion à l'endothélium, et pourrait participer a augmenter la communication plaquettes/neutrophiles). Suite a la sur-activation des cellules immunes et des plaquettes ainsi que l’échec a contenir les virus, des pièges de coagulas sont formés, les polynucléaires libèrent leur filet de chromatine les ''NETs'' ce qui conduit a la formation de micro-thrombus qui vont adhérer a l’endothélium vasculaire déjà en dysfonctionnement et ayant exprimé des molécules d’adhésions ( les plaquettes sont connues comme la source prédominante de CD40L soluble (sCD40L), qui peut induire des cellules vasculaires à exprimer la sélectine E et la sélectine P et à libérer l'interleukine (IL-) 6.).  L’emballement des cellules immunes et la production d'une quantité importante de cytokines inflammatoire conduisent à un appel plus important de cellules au foyer infectieux rendant encore plus difficile la circulation sanguine et lymphatique et l’arrivée du sang au siège lésionnel, les conséquences de ce remaniement c'est l'anoxie et la nécrose qui finissent par emporter le malade.  Dans les inflammations aseptiques, il est constaté que le nerf vague régule le DHA (doco hexo enoic acide) qui est un acide gras polyinsaturé précurseur des SPM (specialized proresolving mediators). Les SPM sont des médiateurs qui interviennent dans la résolution de l’inflammation, ils préviennent la dégranulation des polynucléaires, préviennent l’agrégation et l’activation des plaquettes.  L’implication des lymphocytes innés dans la modulation de l’action des macrophages serait en rapport avec la fin de l’action des lymphocytes dans le rétablissement de l’ordre. L’action anti-inflammatoire dépend de la réponse adaptative initiée par le nerf α sympathique et la capacité des glandes endocrines à répondre aux besoins métaboliques exigés par la nature de l’agression.

L'activation plaquettaire représente un moment crucial du processus qui conduit à la formation de thrombus. Lorsque des lésions endothéliales se produisent, les plaquettes entrent en contact avec le collagène exposé et le facteur Von Willebrand, devenant ainsi activées.  L'activation intra vasculaire aberrante des plaquettes peut, si elle n'est pas contrôlée, conduire à des événements thrombotiques qui provoquent des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux. L'activation des plaquettes serait ainsi l’élément initiateur des complications observées dans l'inflammation systémique, les médicaments anti-plaquettaires affectent l'immunité de l'hôte et modifient la réponse plaquettaire à l'inflammation, réduisent la mortalité due a la tempête des cytokines, ce qui pourrait expliquer l’efficacité de la prescription de la Chloroquine. Cependant, il existe de plus en plus de preuves que les plaquettes fonctionnent également indépendamment de l'agrégation complète pour réguler la perméabilité vasculaire et le développement. La plupart des agonistes solubles libérés par les cellules activées telles que l'ADP, le thromboxane A2 (TxA2) et la thrombine déclenchent l'activation plaquettaire par GPCR, ce qui explique les cas d’échecs avec la chloroquine seule. Un moyen de faire le diagnostic d'activation plaquettaire c'est la présence des agrégats de neutrophiles plaquettaires et de monocytes plaquettaires qui peuvent être détectés dans le sang humain avec une variété de maladies et sont maintenant considérés comme l'un des marqueurs les plus sensibles liés à l'activation plaquettaire. La richesse des plaquettes en récepteurs qui peuvent l'activer explique en grande partie les résultats contradictoires pour l'inactiver. Par ailleurs les capacités de reconnaissances des agents pathogènes par les TLR donnent plus d'importance au rôle de défense des plaquettes, et pourraient contribuer à moduler l’efficacité plaquettaire à contenir l'infection au lieu de l’inactiver totalement (causes possibles des rechutes des virémies). Le TLR2 désigné sous le code CD286 Le TLR2 s'exprime à la surface des membranes, reconnait les substances étrangères et transmet les signaux appropriés aux cellules du système immunitaire, il a un rôle fondamental dans la reconnaissance des pathogènes et l'activation de l'immunité innée. Les TLR3 désignés sous le code CD 283, Ils reconnaissent les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) qui sont exprimés sur les agents infectieux, conduisent à la production de cytokines nécessaires au développement d'une immunité efficace. Les différents TLR3   reconnaissent l'ARNdb associé à une infection virale et induit l'activation d'IRF3 (interféron3) et de NF-κB. Le TLR7  reconnait les schémas moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) qui sont exprimés sur les agents infectieux et assurent la médiation de la production de cytokines nécessaires au développement d'une immunité efficace. Le TLR7 reconnait l'ARN simple brin de virus tels que le VIH et le VHC probablement aussi le Covid.  le TLR7 peut reconnaître l'ARN simple brin riche en GU. Cependant, la présence de séquences riches en GU dans l'ARN simple brin n'est pas suffisante pour stimuler TLR7  ce qui pourrait expliquer les échecs observés avec l'infection du Covid-19. Le TLR 8 est désigné sous le code 288, c’est un récepteur endosomique qui reconnait l'ARN simple brin (ssRNA) et peut reconnaître les virus ssRNA tels que les virus Influenza, Sendai et Coxsackie B. le TLR10 n'active pas le système immunitaire et il a plutôt été démontré qu'il supprime la signalisation inflammatoire sur les cellules humaines primaires. Le mécanisme d'action du TLR10 n'est pas encore connu, mais il a été démontré que l'activation du récepteur supprime les événements de signalisation NF-κB, MAP kinase et Akt stimulés par les ligands TLR et CD40 (produits aussi par les plaquettes).  La plupart des agents pathogènes sont reconnaissables par ces motifs de reconnaissances et permettent de moduler la réaction immune adéquate. Le peu d’expression des récepteurs s’accompagnent d’une mauvaise réponse immune dans les conséquences peuvent être de gravite variable selon l’agresseur et l’importance de l’agression. L’amélioration de l’expression des TLR par des plantes médicinales conduit a des meilleures réponses immunes tout en modulant l’effet inflammatoire. Dans des conditions physiopathologiques où la fonction plaquettaire n'est pas étroitement contrôlée, les plaquettes jouent un rôle essentiel dans les processus pathogènes sous-jacents aux maladies cardiovasculaires, à l’inflammation incontrôlée, aux coagulopathies et  aux métastases tumorales et contribuent à la production de plus d’inflammation. 

Place de la plante dans la modulation de la réponse immune :La richesse de la plante en principes actifs lui confère plusieurs actions a différents niveaux des signalements cellulaires, en prenant l’exemple de ‘’l’IL1’’  c’est une cytokine qui est produite par les macrophages, les monocytes, les polynucléaires suite a  une agression du milieu exogène ou endogène, C’est un médiateur important de la réponse inflammatoire et est impliquée dans diverses activités cellulaires, notamment la prolifération, la différenciation et l'apoptose cellulaires. L'induction de la cyclooxygénase-2 (PTGS2 / COX2) (la cyclooxygénase-2 est une enzyme qui chez l'homme est codée par le gène PTGS2). Par cette cytokine dans le système nerveux central (SNC) contribue à l'hypersensibilité à la douleur inflammatoire et la production de la prostaglandine. Elle est pyrogène son action se fait au niveau du tronc cérébral et active les centres adrénergiques qui vont stimuler l’axe corticotrope et produire de l’ACTH.  Les plantes qui interviennent comme inhibiteurs de l’IL1 auraient une action bénéfique dans toutes les maladies inflammatoires qui ont une hyperproduction d’IL1. LE CURCUMA LONGA,  la SAPHORA JAPONICA, et la CAMILLIA SINENSIS ou thé vert sont des inhibiteurs de l’IL1 et du TNFα. Le TNFα joue pratiquement le même rôle que l’IL1. Ces plantes en réduisant l’inflammation n’aggravent pas l’évolution des pathologies associées et seraient donc douées de capacités modulatrices de la réponse immunitaire en évitant l’emballement.

La voie PI3K/Akt/mtor améliore la survie, la proliferation des cellules endothéliales et réduit leur perméabilité. Cette voie est contrôlée par un gene le PTEN qui fait un frein a la croissance, la non expression du PTEN cause un emballement de cette voie et peut engendrer le développement du cancer.  L’œstrogène améliore cette voie et permet de réduire l’inflammation et l’évolution vers l’emballement. Il a une action stimulatrice sur les lignées lymphocytaires type CD4 en particulier les TH1 et les TH2, réduit la production d’IL1, IL6, TNFα, et MCP (mono chimio-attractive protéine)  par les monocytes et macrophages, et induit la production d’IgG. Les plantes ostrogéniques contenant les principes actifs génistéine et daidzéine peuvent servir comme support pour cette voie. Les phyto-œstrogènes augmentent l’expression des TLR4 et probablement aussi les TLR7 (qui reste à confirmer), l’amélioration de l’expression de ces récepteurs conduit a une réponse immune contrôlée et efficace.

Pour  une action immunitaire efficace, les lymphocytes auxiliaires type TH1 et TH2 ou lymphocytes helpers,  font partie de l’immunité adaptative et doivent pouvoir répondre rapidement à l’agression, ces cellules communiquent avec les lymphocytes cytotoxiques et les lymphocytes B, pour une attaque ciblée qui fait moins de dégâts que l’immunité innée qui se fait un peu à l’aveuglette. Améliorer la réponse de ces cellules helpers éviterait le passage a la chronicité, et permet de contrôler l’ampleur de la maladie.  Les plantes qui activent les helpers agissent de plusieurs façons, les plantes qui activent les TLR2 et  les TLR4 et les plantes qui activent l’AMPK. Parmi les premières les lectines (contenues dans les céréales comme le blé, les légumineuses, les arachides, mais aussi dans les fruits et les légumes comme les tomates, les aubergines, les poivrons), mais aussi les sitostérols qui activent les toll like receptor TLR2 (On peut citer comme exemple L’ARJUNA de la famille des ‘’ combetracee’’, l’avocatier, les pistaches, huile de canola, et le cacao).  Les seconds sont activateurs de l’AMPK  agissent en réduisant la résistance a l’insuline par l’utilisation de l’excès énergétique stocké a l’intérieur des cellules et en favorisant l’expression du GLUT4 par les muscles squelettiques. Les plantes dont l’action est stimulatrice de l’AMPK sont nombreuses, on peut citer le resvératrol, le curcuma, la quercétine, l’arctium lappa, la camellia sinensis, la galéga officinalis, la rhodiola, le salix alba et le panax ginseng.

Pour un bon contrôle des processus énergétiques, les proliférateurs des peroxysomes jouent un rôle essentiel lors du catabolisme et la β oxydation.  Les ligands naturels pour les récepteurs activateurs des peroxysomes les PPARα comprennent les acides gras polyinsaturés tels que l'acide docosahexaénoïque DHA (pouvant améliorer le rendement du nerf vague), l'acide eicosapentaénoïque EPA, l'acide linoléique et l'acide linolénique, L'ARNm des PPARα est principalement exprimé dans les tissus qui subissent une prolifération peroxysomale comme le cœur, les reins et le foie, où une augmentation des peroxysomes augmente la β-oxydation, dans le foie, PPARα régule le métabolisme des nutriments, y compris la gluconéogenèse et le métabolisme des acides aminés. Le rendement des organes nobles comme le cœur, le foie et les reins dépend d’une bonne réactivité des PPARα , d’autant plus que les PPARα sont aussi fortement exprimé dans le muscle squelettique et la paroi vasculaire. Les plantes riches en polyphénols, dont l’action réactive les récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes PPARα, stimulent le catabolisme des acides gras, protègent contre l’inflammation. Les plus connues pour ces actions, le resvératrol, les arachides et les baies. En activant ces PPAR ces plantes inhibent la croissance tumorale et l’angiogenèse par  suppression de l’induction du facteur hypoxique HIF. Lors des agressions l’inflammation touche aussi la matrice et réactive les métalloprotéinases causant énormément de dégâts en cas de chronicité, cette réactivation est en relation avec l’expression du CD23 ou Aminopeptidase. Le curcuma et l’épi gallo-catéchine (thé vert)  inhibent cette expression et interfèrent avec la production des facteurs de croissance comme le VEGF, l’EGF’ le TGFβ réduisant ainsi l’angiogenèse et modulant la multiplication cellulaire. La génistéine et le curcuma inhibent l’EGF.

Cet article est une contribution personnel a la compréhension de l’infection du covid et la manière d’éviter ses complications.